涉及序列的發明專利申請如何既擴大保護范圍又能得到說明書支持？附案例
專利代理 咨詢電話 18210958705 QQ 2101183472 發布時間：2021-03-13 23:35:00
生物領域中，涉及氨基酸或者核苷酸序列的發明專利申請，其序列的可替換形式非常豐富。以蛋白序列為例，蛋白分子序列總長為100個氨基酸，每個位點又20種氨基酸替換形式，如果每個位點都可變的話，理論上該蛋白的序列變化數量為20100種；如果只有一個位點可變（也就是同源性99%），但不限定具體位置和突變形式的話，也有2000種。另外，雖然一級結構決定了高級結構和功能，但從一級結構本身確無法推定其功能，而且序列同一性的高低也與蛋白分子的功能無必然聯系。有時候，功能域中重要位點的一個突變就會導致蛋白喪失其功能，相反，某些位點的多個突變可能不會影響蛋白功能或無顯著影響。
正是因為生物序列的變換形式存在高度的可變性，申請人不可能對所有可變形式都進行驗證，但僅保護經過實驗驗證的具體序列，又會造成保護范圍過窄，他人很容易規避權利要求的保護范圍。所以通常申請人在撰寫權利要求書時，都會想辦法盡量擴大保護范圍，可是生物分子功能又難以預測，就導致生物領域中得不到說明書支持的問題大量出現。如何避免呢？
實際上，專利局對于生物序列類的專利審查標準并非嚴格到權利要求只允許保護實施例，其對序列是否得到說明書支持的審查仍然是遵循著各領域共同的總體思路進行的，即：綜合考慮發明專利申請文件記載的信息、發明的改進之處、現有技術的整體情況、發明所屬技術領域的可預測性、所屬技術領域的技術人員的知識和能力、權利要求的保護范圍等進行綜合判斷。
因此，申請人應對發明點有準確的把握，能夠在說明書中記載現有技術狀況，必要時提供現有技術證據；從發明點出發，記載足量而有代表性的實驗數據；對權利要求進行適當的、有層次的概括，以便獲得與發明的貢獻相適應的保護。
下面列舉一些在實施例基礎上概括適當而最終既爭取到較大保護范圍又滿足得到說明書支持要求最終獲得授權的案例。
案例1、發明點以及現有技術證據在支持問題中的作用
1.鳥苷酸環化酶B活化劑用于制備關節炎的治療劑或預防劑的應 用，
其中所述的鳥苷酸環化酶B活化劑為C型利鈉利尿肽或其衍生 物，
其中所述的C型利鈉利尿肽選自SEQ ID NO:1的CNP-22和SEQ ID NO:2的CNP-53，和
其中所述的衍生物選自具有在SEQ ID NO:1的氨基酸序列中的1 到5個氨基酸的缺失、置換或附加并具有活化鳥苷酸環化酶B的活性 的鳥苷酸環化酶B活化肽和具有在SEQ ID NO:2的氨基酸序列中的1到5個氨基酸的缺失、置換或附加并具有活化鳥苷酸環化酶B活性的 鳥苷酸環化酶B活化肽。
說明書背景技術中記載，SEQ ID NO:1是SEQ ID NO:2的一部分，兩者通過分子間二硫鍵形成環狀肽結構的相應位置基本相同，都屬于現有技術已知的GC-B活性劑CNP。現有技術中還存在其他類似的CNP肽。該申請對現有技術的主要貢獻在于發現GC-B活性劑CNP具有抗關節炎作用以及對關節軟骨的同化作用。
說明書實施例中對具有SEQ ID NO:1序列的CNP-22進行了一系列實驗，實驗結果表明，CNP-22具有抑制關節炎的作用，與NSAID聯合還具有協同作用。但是說明書中沒有對SEQ ID NO:1缺失、置換或附加的衍生物進行任何實驗。
基于此，審查員駁回了關于缺失、置換或附加這一保護范圍的專利權請求。
申請人提出復審。
復審通知書中，也與駁回決定一樣，指出了“用1 到5個氨基酸的缺失、置換或附加”來限定衍生物得不到說明書支持。
附申請請求人在答復復審通知書時，提交了優先權日之前公開的附件1，其中詳細記載了保持CNP的GC-B活性劑活性的結構要求。專利復審委員會在此基礎上撤銷了駁回決定。
復審決定中認為，附件1已經通過具體的氨基酸取代、缺失和添加證明了通過氨基酸取代、缺失和/或添加得到的多個CNP-22變體仍具有與原始序列相類似的活性，多個變體的數據進行綜合后的結果也清楚明確地揭示了CNP-22的功能結構域。本領域技術人員在結合附件1所公開的內容的基礎上能夠很容易地確認對所述CNP-22肽的哪些位點能夠進行相應的取代、缺失和/或添加不會明顯影響肽活性，并結合該發明已經確認的CNP-22能夠治療關節炎的實驗數據預期這些與CNP-22具有類似活性的變體也能夠實現該發明治療骨關節炎的目的。雖然說明書中未對CNP-22相應的變體進行活性或效果實驗，但本領域技術人員在本申請公開的內容的基礎上，結合附件1公開的內容能夠通過在SEQ ID NO：1的氨基酸序列中的1到5個氨基酸的缺失、置換或附加很容易制備得到具有活化鳥苷酸環化酶B的活性的CNP-22變體，并預期所述變體將具有與CNP-22類似的活性。此外，基于CNP-22與CNP-53結構序列上的相似性，本領域技術人員在本申請公開的內容的基礎上結合現有技術應該也能夠預期CNP-53能治療骨關節炎，并在此基礎上進一步預期對CNP-53進行1到5個氨基酸的缺失、置換或附加得到的變體也將具有與CNP-22相似的治療骨關節炎的活性。因此權利要求1能夠得到說明書的支持。
小結：
該案中，權利要求保護的是一種多肽的新用途發明，并且對多肽的衍生物進行了概括。可見，其改進之處不在于多肽本身，而是它的新用途。
一般而言，與發明相對于現有技術改進之處不在于不相關或關聯性不大的技術特征，通常屬于現有技術范疇，所屬技術領域的技術人員容易知曉其替代方式并預見其技術效果；相反，對于那些與發明改進之處密切相關的技術特征，所屬技術領域的技術人員很難預見其替代方式，如果說明書中針對該技術特征的公開不能達到使所屬技術領域的技術人員能夠概括得出并預期到其相應的技術效果的程度，則權利要求得不到說明書支持。
案例2、實施例數量及其代表性的關鍵作用
1.一種分離的變體α-淀粉酶，其在三個或更多個位置上的取代選自于V59A,Q89R, G112D，E129V，D165N，W166F，E168A，K171E，K177L，R179E，A184S，H208Y，K220P，N224L, S242Q，Q254S，D269E，I270L，H274K，Y276F，D281N，M284V，G416V，L427M，其中親本α-淀粉酶由SEQ ID NO:6的氨基酸序列組成，所述變體與親本α-淀粉酶具有至少98％且小于100%的序列同一性，并且該變體具有α-淀粉酶活性，而且所述變體含有下述取代：E129V+K177L+ R179E。
說明書中記載，本發明提供與親本酶相比具有改善性質的α-淀粉酶變體，例如改善的熱穩定性。說明書實施例中測定了親本酶（SEQ ID NO：6）和其45種變體在不同溫度、pH值下變體的半壽期。45種變體相對于親本酶在權利要求1中限定的位點發生1至10個位點的突變。
該案在審查階段被駁回，申請人提出的復審請求。
“駁回決定”和“復審通知書”認為，權利要求1中采用“包含”的開放式限定，其中除了權利要求1中所限定的位點之外，還可以包括SEQ ID NO：6上的其他任意位點的取代，而包含的未具體限定的位點是無法確定的，氨基酸序列中一個氨基酸發生變化，也可能會破壞整個蛋白質分子的空間結構，進而影響其功能活性。因此，權利要求1用開放式限定的技術方案得不到說明書的支持；其次，權利要求1中沒有限定取代前后的氨基酸種類，即所述位點的氨基酸可以被其他任意種類的氨基酸所取代，說明書實施例1的表1中所列舉的取代組合，其中的氨基酸基本是被固定的氨基酸所取代，沒有證據表明在所述位點的任意氨基酸的取代都可以保持α-淀粉酶的活性并獲得熱穩定性提高的功能，因此權利要求1限定的技術方案得不到說明書的支持。
復審請求人在答復“復審通知書”時修改的權利要求1內容如下：
1. 一種分離的變體α-淀粉酶，其在三個或更多個(數個)位置上的取代選自于V59A，Q89R，G112D，E129V，D165N，W166F，E168A，K171E，K177L，R179E，A184S，H208Y，K220P，N224L，S242Q，Q254S，D269E，I270L，H274K，Y276F，D281N，M284V，G416V，L427M，其中親本α-淀粉酶由SEQ ID NO:6的氨基酸序列組成，所述變體與親本α-淀粉酶具有至少98%且小于100%的序列同一性，并且該變體具有α-淀粉酶活性，而且所述變體含有下述取代：E129V+K177L+R179E。
專利復審委員會認為，修改后的權利要求1采用了封閉式撰寫，所限定的變體僅限于其所列有限位點發生取代突變的變體，并且，取代后的氨基酸也做了具體的限定。雖然其中還采用同一性的方式撰寫，但變體與親本序列也僅限于所列的取代突變類型，并且親本SEQ ID NO:6為491個氨基酸組成的序列，其98%的同一性意味著最多可變的氨基酸數量為10個。說明書實施例中所列舉的變體已經證明了至少98%同一性的、具有權利要求1中限定的具體位點的氨基酸取代可以達到本申請的發明目的，提供與親本酶相比具有改善性質的α-淀粉酶變體，例如改善的熱穩定性。因而，權利要求1已限定能夠合理預期提高α-淀粉酶性能的突變，從而權利要求1所概括的范圍是本領域技術人員能夠從說明書充分公開的內容中得到或者概括得出的，因此，權利要求1得到了說明書的支持。
小結：
該案例的發明點在于對現有生物分子進行改造，以取得更好的熱穩定性，這依賴于序列中突變位點和突變氨基酸類型的具體選擇。所以要使權利要求得到說明書的支持，對于權利要求的撰寫以及說明書實施例的要求都是非常高的。該申請的優勢在于，說明書中提供了大量的實施例，以證明其在哪些位點進行何種類型的氨基酸突變能夠提高熱穩定性。因此，在權利要求修改后，該申請還是能夠獲得一個適當概括的保護范圍，而非具體實施例。
（孫敏編輯，部分內容出自“生物領域中序列支持問題的若干典型案例分析”，作者韓世煒，國家知識產權局專利復審委員會）
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